使人类远离其他灵长类的基因组区域携带许多自闭症突变

2018-05-15

em来自哈佛医学院的新研究表明,突变在遗传调控因子中可能对自闭症谱系障碍和人类进化都很重要 / em

波士顿儿童医院的哈佛医学院研究人员报告说,人类与黑猩猩分离的基因组中的小部分区域含有与自闭症和其他神经发育障碍有关的各种突变。

9月22日在线发表的基因组分析 - 迄今为止最全面的基因组分析 - 为理解认知/行为障碍以及使人类语言,文化和文明成为可能的仍然神秘的遗传变化打开了一条新途径。

在过去的十年中,比较基因组研究已经确定了人类基因组的很小的区域,这些区域与许多物种共有,但在人类与来自我们最亲近的亲属的黑猩猩的进化分歧期间变化相对较快。基因组中有大约2,700个这样的序列,称为人类加速区或HARs。

“由于人类的智力和社会行为与其他物种如此不同,许多实验室都认为HARs的变化可能对人类这些性状的进化发挥重要作用,”神经遗传学家Christopher A. Walsh说,HMS Bullard儿科和神经病学教授波士顿儿童和Cell的高级作者。

“但是我们假设,如果重要的HARs被损坏,它可能也会导致人类社会和/或认知行为的缺陷,”Walsh说,他也是波士顿儿童基金会遗传学和基因组学部门的主任,同时也是霍华德休斯医学研究所的一位调查员。 “我们发现确实如此。”

改变大脑中的基因调控者

作为第一作者Ryan Doan,波士顿儿童医院HMS儿科研究员,Walsh及其同事利用多种基因技术检测了不同健康人群(使用现有数据库)以及两个自闭症儿童群体中HARs内HARs和突变模式谱系障碍。

除了编码蛋白质的基因外,他们还调查了非编码DNA序列,这些序列调节基因活性,并试图确定这些序列调节哪些基因。他们还在大脑中寻找HAR活动的证据。

“我们发现大多数HAR区含有增强子或调控DNA,”Doan说。 “这些HAR中超过40%的人在大脑中进行过某种监管活动,这比我们偶然预料的要多得多。”

总之,研究人员确定了约二十几个HARs突变,这些突变似乎在脑结构和功能中发挥重要作用。例如,一些HARs包含调节神经发育过程的区域,这些过程在人类和黑猩猩之间已经发生分化,如突触发育。

自闭症和脑部进化

然后研究人员从Simons Simplex Collection收集了来自2,100名患有自闭症谱系障碍的美国儿童的基因组序列数据

他们发现这些孩子比健康的兄弟姐妹更容易重复或删除HAR的6.5倍。总之,他们估计HARs中的这些突变通过给孩子太多或太少的基因或调节因子而导致1-2%的孤独症谱系障碍病例。

该研究团队还研究了来自218个中东家庭的自闭症谱系障碍儿童,这些家庭中父母之间通常是首次表亲,增加了隐性障碍的可能性。

孤独症谱系障碍儿童与未受影响的儿童相比,在HAR中的隐性突变多43%。总体而言,研究人员估计,这些儿童中有5%在HARs中存在与脑功能有关且可能致病的隐性突变。

Doan说:“HARs中隐性突变的证据对于那些在大脑中活跃的HARs来说是最大的。 “这表明在大脑发育中活跃的HARs是对自闭症有贡献的那些。”

根据沃尔什的研究,许多与自闭症谱系障碍相关的HAR突变影响非编码DNA序列,尤其是基因增强子,表明自闭症谱系障碍有时是由于脑中基因表达紊乱的水平或模式造成的,可能适用于干预。 。

他说:“我们从动物模型得知,强烈的环境刺激可以增加基因表达,而强化训练通常有助于自闭症儿童。”他说。 “非编码序列控制着基因表达的水平,这表明许多基因仍然很好 - 如果只有一种方法可以打开基因。”

但这项研究的进化意义最令人着迷的是沃尔什及其同事。

“这项工作汇集了进化研究和神经疾病研究,”沃尔什说。 “研究导致神经发育障碍如自闭症谱系障碍的HARs中的各种突变可能会告诉我们导致我们拥有与其他动物不同的大脑的各种变化。黑猩猩是社会生物,但它们与人类不同。他们不住在一百万人的小城市。这需要非凡的社交行为。“

该研究得到了Paul G. Allen家族基金会,美国国家卫生研究院(T32NS007484-14,1R21NS091865-01,RC2MH089952,R01MH083565,1S10RR028832-01),南希·卢里马克斯博士后研究员和霍华德休斯医学研究所的支持。

出版物:Ryan N. Doan等人,“突变在人类加速区域扰乱认知和社会行为”,Cell,2016; doi:10.1016 / j.cell.2016.08.071

来源:哈佛医学院的Nancy Fliesler